競(jìng)爭(zhēng)，似乎是貫穿于生命演化進(jìn)程中最為重要的主題。

　　早在1859年，達(dá)爾文就發(fā)表著作《物種起源》，其核心思想之一就是“物競(jìng)天擇”，系統(tǒng)闡釋了生物個(gè)體間存在競(jìng)爭(zhēng)，能適應(yīng)生活者才會(huì)被選擇存留下來。

　　

　?。▓D片來源：澎湃新聞）

　　生物個(gè)體之間存在競(jìng)爭(zhēng)，那對(duì)于組成生物個(gè)體最基本的單位——細(xì)胞而言，是否一樣存在著競(jìng)爭(zhēng)呢？如果存在，不同物種之間的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)又是什么樣的呢？

　　早在1974年，西班牙科學(xué)家最早發(fā)現(xiàn)了“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)”這一生物學(xué)現(xiàn)象[1]。

　　科學(xué)家將果蠅作為研究對(duì)象，通過遺傳學(xué)操作讓一部分果蠅的細(xì)胞產(chǎn)生基因突變，并將其與正常的果蠅細(xì)胞一起培養(yǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，這些基因突變的果蠅細(xì)胞很快就會(huì)死亡，被正常的果蠅細(xì)胞所取代。另一個(gè)有趣的現(xiàn)象是，這種細(xì)胞間的競(jìng)爭(zhēng)只會(huì)存在于細(xì)胞混合的培養(yǎng)環(huán)境中，如果某些突變細(xì)胞構(gòu)成了組織，這些組織就不會(huì)被正常細(xì)胞或組織所取代。

　　

　　（圖片由作者提供）

　　 如今，科學(xué)家正在利用“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)”的原理，嘗試解決以往很難取得突破的科學(xué)問題。最近，《自然》雜志在線發(fā)表了一項(xiàng)最新研究成果中，研究者發(fā)現(xiàn)在小鼠、大鼠、獼猴、牛和人類等多種哺乳動(dòng)物干細(xì)胞之間也存在著一定的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象?？茖W(xué)家通過分析并調(diào)控了物種之間影響干細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵因子，成功獲得了人-鼠嵌合的早期胚胎，這一成果可能為人類的器官再造帶來新的希望。

　　

　　（圖片來源：Nature官網(wǎng)）

　　

　　（圖片由作者提供）

　　細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)？人造器官？怎么就從普遍生物現(xiàn)象說到了人類器官培養(yǎng)了呢？這是不是省略太多了？

　　各位朋友請(qǐng)稍安勿躁，讓我們慢慢說道，這就要從這干細(xì)胞的胚胎嵌合技術(shù)說起。

胚胎嵌合技術(shù)：讓豬的體內(nèi)長(zhǎng)出人的器官

　　干細(xì)胞是一類具有較高發(fā)育潛能的特殊細(xì)胞類型，以胚胎干細(xì)胞為例，他們可以從發(fā)育早期的胚胎中分離出來，具有可以分化為個(gè)體的幾乎全部細(xì)胞、組織和器官的能力。

　　

　?。▓D片由作者提供）

　　科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)將小鼠胚胎干細(xì)胞注射到另一個(gè)受體囊胚中，干細(xì)胞可以與囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)細(xì)胞共同生長(zhǎng)、發(fā)育，最終形成同時(shí)包含供體干細(xì)胞和受體胚胎兩種細(xì)胞的嵌合體小鼠（Chimera）。

　　僅利用小鼠的胚胎干細(xì)胞就可以實(shí)現(xiàn)小鼠的胚胎嵌合，如果有了多個(gè)不同物種的干細(xì)胞之后就更為有趣了。2010年，日本科學(xué)家利用小鼠、大鼠兩種嚙齒類動(dòng)物的干細(xì)胞開展異種嵌合實(shí)驗(yàn)，他將大鼠的iPS細(xì)胞注入到一種Pdx1基因敲除的小鼠的囊胚中（該基因敲除后，小鼠會(huì)因胰腺缺陷死亡），成功地在小鼠體內(nèi)獲得了來源于大鼠的胰腺器官，這是首次在異種動(dòng)物體內(nèi)獲得完整的功能器官[2]。

　　

　　(圖片由作者提供)

　　在隨后的研究中，科學(xué)家將小鼠、大鼠的干細(xì)胞和基因修飾動(dòng)物結(jié)合，成功地獲得了胸腺、腎臟等多種器官，并證明了所獲得的異種器官具有正常的生理功能。

　　利用干細(xì)胞的發(fā)育潛能，通過異種嵌合技術(shù)在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)異種組織、器官再造，理論上能夠從非人類物種身上獲得完全來源于人類自身干細(xì)胞的組織或器官，使得干細(xì)胞異種器官再造有望成為人類移植器官的新來源。

　　

　　通過異種嵌合技術(shù)在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)異種組織、器官再造構(gòu)想圖（圖片由作者提供）

　　近年來，科學(xué)家在干細(xì)胞的異種嵌合領(lǐng)域獲得了一定的突破。例如：2013年，美國(guó)科學(xué)家通過改進(jìn)人胚胎干細(xì)胞的培養(yǎng)體系成功實(shí)現(xiàn)了人-小鼠早期嵌合[3]；2017年，中國(guó)科學(xué)家通過提高人胚胎干細(xì)胞的抗凋亡能力，提高了人胚胎干細(xì)胞的小鼠胚胎嵌合能力[4]；2019年，靈長(zhǎng)類動(dòng)物猴-豬的嵌合也獲得了一定的突破[5]。雖然胚胎嵌合研究獲得了很多成果，但目前嵌合效率低是異種嵌合領(lǐng)域亟待解決的瓶頸問題。

　　科學(xué)家總結(jié)胚胎嵌合效率低主要可能有以下幾個(gè)原因：發(fā)育時(shí)間不匹配、供體細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)力不足、受到進(jìn)化距離的影響。進(jìn)化距離較大的物種，發(fā)育模式差異較大，難以形成嵌合體或嵌合比例很低等等。

跨物種間的干細(xì)胞大亂斗

　　2021年1月28日，華人科學(xué)家Wu Jun在Nature在線發(fā)表題為“Cell Competition Constitutes a Barrier for Interspecies Chimerism”的文章，該研究首次揭示影響物種間嵌合的主要原因之一是細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)，并闡明了細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)制[6]。

　　科學(xué)家們首先嘗試了大-小鼠（嚙齒類）、人-猴（靈長(zhǎng)類）和牛等不同物種的多能性干細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，他們以每平方厘米存活的細(xì)胞數(shù)量為指標(biāo)，判斷細(xì)胞凋亡程度。

　　科學(xué)家驚奇的發(fā)現(xiàn)不同物種的多能干細(xì)胞之間存在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象，例如：在人-鼠的多能干細(xì)胞培養(yǎng)中，第3天時(shí)，人的多能干細(xì)胞逐漸凋亡，小鼠的多能干細(xì)胞持續(xù)增長(zhǎng)，在生長(zhǎng)第5天，人的多能干細(xì)胞就只有少數(shù)幸存。

　　

　　不同物種細(xì)胞共培養(yǎng)（圖片來源：Nature）

　　然而，這些存活下來的人類多能干細(xì)胞和單獨(dú)培養(yǎng)的人類多能干細(xì)胞有什么區(qū)別呢？

　　科學(xué)家們又做了測(cè)序分析，測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)人的多能干細(xì)胞中一個(gè)被稱之為NF-kappa B信號(hào)通路被激活，說明上述信號(hào)通路被激活會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，于是科學(xué)家就大膽嘗試，如果在正常細(xì)胞中調(diào)控這些基因，會(huì)不會(huì)對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生影響？

　　所以科學(xué)家們通過敲除表達(dá)抗凋亡基因Bcl2或者NF-kappa B信號(hào)通路中一些關(guān)鍵的基因，從而抑制細(xì)胞凋亡。

　　結(jié)果令人驚喜！研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過基因修飾的人類多能干細(xì)胞可以在共培養(yǎng)的環(huán)境中生存，細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象消失了！在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過胚胎注射，異種嵌合的陽性比率升高并且可以發(fā)現(xiàn)供體細(xì)胞參與胚胎三胚層分化。

　　

　　進(jìn)過基因修飾的人類干細(xì)胞培養(yǎng)過程

　?。▓D片來源：Nature）

　　不僅如此，研究人員還嘗試將不同物種處于另一種狀態(tài)的干細(xì)胞——始發(fā)態(tài)（primed）干細(xì)胞共同培養(yǎng)，比較他們之間的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)力，大小鼠之間和人猴之間的干細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)力相似，未發(fā)現(xiàn)明顯的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象。

　　但大小鼠（嚙齒類）、人猴（靈長(zhǎng)類）和牛的始發(fā)態(tài)干細(xì)胞之間相對(duì)競(jìng)爭(zhēng)力狀態(tài)是不同的，在共培養(yǎng)體系中，這種競(jìng)爭(zhēng)力狀態(tài)的不同會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的發(fā)生，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)的會(huì)誘導(dǎo)競(jìng)爭(zhēng)力弱的凋亡，研究人員認(rèn)為這種競(jìng)爭(zhēng)力狀態(tài)似乎跟物種間進(jìn)化距離密切相關(guān)。

　　

　　進(jìn)化樹上進(jìn)化距離與競(jìng)爭(zhēng)力狀態(tài)的不同

　　（圖片來源：Nature）

　　如果說原先細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制在異種嵌合中像個(gè)“黑箱”，那么這一次的研究成果就是一窺箱內(nèi)秘境的一步。該研究發(fā)現(xiàn)不同物種的干細(xì)胞之間在特定的階段會(huì)發(fā)生細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象，并揭示了細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)制，為深入了解影響異種嵌合效率的壁壘提供了理論基礎(chǔ)。當(dāng)異種細(xì)胞進(jìn)入到受體中遭受到的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)可以通過基因技術(shù)進(jìn)行有效控制時(shí)，相信異種嵌合技術(shù)將會(huì)再上一個(gè)臺(tái)階！

　　

　　（圖片來源:veer圖庫）

　　之所以人造器官，異種嵌合技術(shù)成為關(guān)注焦點(diǎn)，與目前器官移植缺口巨大，器官捐獻(xiàn)量不足，配型較難等問題息息相關(guān)。每年等待器官移植的患者有30萬，但器官供需比只有1:30，只有較少的病人能夠進(jìn)行器官移植。人造器官是解決器官移植缺口問題最有前景的途徑之一，而目前器官再造有體外器官打印，類器官，異種嵌合等方式。

　　細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)原是普遍存在的生物現(xiàn)象，卻在不斷求真的科學(xué)探索前成為了可能解救數(shù)萬人生命的理論基石?？茖W(xué)的進(jìn)步讓許多神話故事成為現(xiàn)實(shí)，例如：千里眼、順風(fēng)耳是手機(jī)和視頻通話的遠(yuǎn)古想象、嫦娥奔月傳說反映了月球探測(cè)的愿望……曾經(jīng)，嵌合體（Chimera）是《荷馬史詩》中的怪獸，但是在不遠(yuǎn)的將來，科學(xué)進(jìn)步的發(fā)展會(huì)使得嵌合體可能成為解決人類器官短缺的“神獸”，讓更多生命獲得再次擁抱世界的機(jī)會(huì)！

　　參考文獻(xiàn)： 

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　　[2] Kobayashi T , Yamaguchi T , Hamanaka S , et al. Generation of rat pancreas in

　　mouse by interspecific blastocyst injection of pluripotent stem cells.[J]. Cell,

　　2010, 142(5):787-799.

　　[3] Derivation of novel human ground state naive pluripotent stem cells.[J]. Nature, 2013, 504(7479):282.

　　[4] Wang X , Li T , Cui T , et al. Human embryonic stem cells contribute to embryonic and extraembryonic lineages in mouse embryos upon inhibition

　　of apoptosis[J]. Cell Research, 2018, 28(1):126-129.

　　[5] Fu R , Yu D , Ren J , et al. Domesticated cynomolgus monkey embryonic stem cells allow the generation of neonatal interspecies chimeric pigs[J]. Protn & Cell, 2020, 11(2).

　　[6] Zheng C , Hu Y , Sakurai M , et al. Cell Competition Constitutes a Barrier for Interspecies Chimerism[J]. Nature, 2021:1-8.