朱付林，張德旸，胡向平 

 

中科院大連化物所

引言
藥物與人們的生活息息相關(guān)，在疾病日益多發(fā)的時代，藥物是我們生命健康的安全保障，而大部分的藥物都是手性藥物。據(jù)統(tǒng)計，全世界已經(jīng)上市銷售的藥物總數(shù)約有1850？種，？其中天然及非合成藥物（523？種）中有99%為手性藥物，合成藥物（1327？種）中有40%為手性藥物。關(guān)于手性藥物的重要性可以通過一個故事來說明：上世紀(jì)60年代前后，很多妊娠婦女通過服用一種叫做沙利度胺（Thalidomide，反應(yīng)停）的藥物來鎮(zhèn)痛和止咳，治療效果很好，但是隨即而來的結(jié)果是，不少婦女生下的嬰兒都是短肢畸形的怪胎。這是為什么呢？其實這種合成藥物是有手性的，它是兩種對映體的混合物，這種藥的右旋體的確有鎮(zhèn)靜作用，但是它的左旋體卻有著強(qiáng)烈的致畸作用。當(dāng)時人們并沒有發(fā)現(xiàn)這個問題，結(jié)果釀成了慘痛的悲劇。據(jù)統(tǒng)計，這一悲劇事件導(dǎo)致了一萬兩千多名畸形兒的誕生。沉痛的教訓(xùn)驚醒了人們，也使人們對手性以及它與生命的關(guān)系有了更深刻的認(rèn)識。

一.手性現(xiàn)象簡介
那么什么是手性呢？不知道大家有沒有注意到生活中的一個有趣現(xiàn)象，就是無論你怎么擺姿勢，都無法將自己的左手和右手重合。但當(dāng)你照鏡子的時候你就會發(fā)現(xiàn)，你的左手在鏡子里的像剛好跟你的右手重合。我們把這種有趣的現(xiàn)象叫做手性——即如果一個物體不能跟自己的鏡像重合，我們就說這個物體具有手性。
在自然界中手性現(xiàn)象廣泛存在。例如喇叭花的纏繞方向就是手性的，把右旋的喇叭花強(qiáng)行左旋纏繞，它會自動恢復(fù)成右旋的狀態(tài)；動物中的海螺同樣是右旋世家，出現(xiàn)左旋海螺的概率是百萬分之一；同樣組成我們生命體基本單位的氨基酸也具有手性，除了極少數(shù)生物體內(nèi)存在右旋氨基酸外，組成地球生命體的幾乎都是左旋氨基酸；另外，供給人體能量的葡萄糖也都是右旋的，絕大多數(shù)生物遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)DNA也是以右旋方式相互纏繞而成的雙螺旋結(jié)構(gòu)。這里舉出的許多例子表明，手性是許多物體的一項重要特點。

在化學(xué)領(lǐng)域中，手性現(xiàn)象同樣廣泛存在，而有機(jī)分子的手性通常是由不對稱碳引起的。在一個有機(jī)分子中，碳原子通過共價鍵能與四個其它原子或基團(tuán)相連。當(dāng)相連的四個原子或基團(tuán)互不相同時，就會產(chǎn)生手性，我們稱該有機(jī)分子為手性分子。兩個互為鏡像的手性分子構(gòu)成一對對映異構(gòu)體。互為對映異構(gòu)體的兩個手性分子在原子組成上完全一致，它們的許多宏觀物理性質(zhì)如熔點、沸點、溶解性等，甚至許多微觀化學(xué)反應(yīng)性能也完全相同。我們通常是通過手性分子的光學(xué)特征對其識別的。例如，如果手性分子所配成的溶液能使平面偏振光按順時針方向旋轉(zhuǎn)，我們就稱這個對映體為右旋體，記作（+）或者D；相反能使平面偏振光按逆時針方向旋轉(zhuǎn)的對映體，我們稱之為左旋體，記作（-）或者L。當(dāng)?shù)攘康膶τ丑w分子混合在一起時，不會引起平面偏振光的旋轉(zhuǎn)，我們稱之為外消旋體。
二.？不對稱催化起源及作用機(jī)理
長期以來，人們主要從自然界獲取手性化合物。但隨著現(xiàn)代社會對手性化合物需求的急劇增加，天然手性化合物無論從種類還是數(shù)量上都已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足這一需求，利用化學(xué)方法獲取手性化合物就成了必然的選擇。但人們在進(jìn)行化學(xué)合成時，往往得不到單一的同手性物質(zhì)，而會得到一對對映體的等量混和物，即上面提到的外消旋體。對于醫(yī)藥公司而言，他們每生產(chǎn)一次藥物都要費勁周折，通過拆分等方法，把其中占一半含量的無效對映體給分離出來。如果無法找到這一半對映體的利用價值，那它們就是廢物，既增加了成本，又浪費了資源。在這種背景下，怎樣高效地、高選擇性地用化學(xué)方法合成我們所需的絕對構(gòu)型的手性化合物，便成為了一個急需解決的科學(xué)問題。
在這一背景下，“不對稱催化”應(yīng)運而生。不對稱催化是指在少量不對稱催化劑的誘導(dǎo)下，高效率地獲得手性分子的不對稱合成反應(yīng)，它的神奇之處就在于“可以實現(xiàn)用少量手性催化劑獲得到大量的手性化臺物，實現(xiàn)手性增殖，是最經(jīng)濟(jì)的方法”。這種方法的核心是手性催化劑。
那么手性的催化劑是如何在反應(yīng)過程中誘導(dǎo)生成手性分子的呢？它的作用機(jī)理是這樣的：在化學(xué)反應(yīng)中，不對稱催化劑先和一種底物結(jié)合，然后進(jìn)攻另一種反應(yīng)物，這時它有兩個方向可以接近反應(yīng)位點，但由于不對稱催化劑的空間結(jié)構(gòu)以及電子云的影響，導(dǎo)致了從一個方向進(jìn)攻時的能量要比從另一個可能的方向低，最終使產(chǎn)物中一種對映體的量超過另外一種。這個過程也可以用握手來形象地解釋：當(dāng)你伸出右手去和對方握手時，對方用右手要比用左手配合更好，而你的右手就好比神奇的手性催化劑。
三.不對稱催化的發(fā)展
不對稱催化因為其獨特的優(yōu)勢成為手性合成中極具吸引力和最富挑戰(zhàn)性的研究方向，過去幾十年的時間里吸引了很多優(yōu)秀的科學(xué)家投身這一領(lǐng)域。其中三位科學(xué)家諾爾斯、野依良冶和夏普萊斯因為在該領(lǐng)域里的開創(chuàng)性工作，分享了2001年的諾貝爾化學(xué)獎。1968年，美國孟山都的諾爾斯將手性膦配體與銠金屬配合物組成的手性催化劑成功地用于取代苯乙烯的不對稱催化氫化反應(yīng)中，實現(xiàn)了不對稱催化反應(yīng)中首例高對映選擇性合成，成為不對稱催化反應(yīng)研究的里程碑。后來，該方法被孟山都公司成功地應(yīng)用于治療帕金森病的藥物——手性多巴胺的合成中。諾爾斯的成功也極大地鼓勵了投身于不對稱催化這一研究領(lǐng)域的后來者，而探索催化效果更好的手性催化劑也成為了研究熱點。上世紀(jì)八十年代，日本科學(xué)家野依良冶等在諾爾斯的基礎(chǔ)上開發(fā)出了一種被稱作BINAP的手性化合物，它和金屬配位生成的手性催化劑能夠?qū)⑾N100％的不對稱還原成手性分子．達(dá)到了像酶一樣的催化效率，這也成為不對稱催化發(fā)展史上的又一次歷史性飛躍。隨后，野依良冶將不對稱催化還原應(yīng)用到衣康酸、脫氫二肽、薄荷醇、降冰片二烯等萜烯類以及某些抗生素藥物的合成中,并和日本高砂香料工業(yè)株式會社合作,使薄荷醇等合成天然香精得以工業(yè)化的規(guī)模生產(chǎn)。而美國科學(xué)家夏普萊斯在上世紀(jì)八十年代用手性鈦酸酯及過氧叔丁醇成功地實現(xiàn)了烯丙醇不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，這一合成方法被看作是不對稱催化氧化的經(jīng)典合成，人們稱之為“Sharp1ess反應(yīng)”。由該方法合成的中間體被廣泛地應(yīng)用于制備其他手性化合物中，如著名的治療心臟病的藥物“ -阻斷劑”。
目前，不對稱催化的研究已經(jīng)取得到了長足的進(jìn)展，各類重要的有機(jī)反應(yīng)都相繼發(fā)展了有效的催化體系，數(shù)以萬計的配體被合成和應(yīng)用。除了金屬配合物催化，科學(xué)家們在不對稱催化領(lǐng)域中還發(fā)展了有機(jī)小分子催化、酶催化的方法，這些方法也都取得了豐富的研究成果。如美國孟山都（Monsanto）公司使用[Rh(COD)2]BF4作為金屬鹽，手性雙膦DIPAMP為配體來還原烯酰胺底物，得到了ee（對映體過量）值超過90%的手性多巴胺，反應(yīng)底物與催化劑的比例達(dá)到20000:1，從而實現(xiàn)了這一藥物的工業(yè)化生產(chǎn)。瑞士圣克魯斯生物技術(shù)（solvias）公司和先正達(dá)（syngenta）公司開發(fā)了銥-二茂鐵基雙膦配體（xyliphos）催化體系并將其用于高位阻亞胺的不對稱氫化中，實現(xiàn)了除草劑金都爾（主要成分是異丙甲草胺）的工業(yè)化生產(chǎn)：在氫氣壓力80？bar、反應(yīng)溫度50 的條件下，能得到大于1,000,000的TON（轉(zhuǎn)換數(shù)），生產(chǎn)量大于10000噸/年。瑞士羅氏（Roche）公司用釕-雙瞵配體（BIPHEP型）為催化體系還原烯丙基醇，在側(cè)鏈類異戊二烯上產(chǎn)生了兩個手性中心，從而實現(xiàn)了（R,R,R）-a-生育酚（具有極高的維生素E活性）的不對稱合成，底物與催化劑比例可達(dá)150000:1。瑞士龍沙（lonza）公司開發(fā)的全細(xì)胞生物催化工藝，可以用來生產(chǎn)L-卡尼?。ㄈ鈮A），該路徑類似脂肪酸的 -氧化反應(yīng)，由巴豆基甜菜堿基-CoA-水解酶引入手性中心。德國德固賽（degussa）公司開發(fā)了用亮氨酸脫氫酶和甲酸脫氫酶為催化劑，以 -酮酸為起始底物，經(jīng)還原氨基化作用生產(chǎn)ee？>？99%的L-叔亮氨酸的工藝。法國羅地亞（Rhodia）公司開發(fā)了用手性Salen-Co（III）配合物催化外消旋末端環(huán)氧化合物Jacobsen，并通過水解動力學(xué)拆分生產(chǎn)環(huán)氧氯丙烷的工藝。另外，不對稱催化技術(shù)在手性醇、氯代醇、胺、（磺酸）酯、羥基酸、環(huán)丙烷酸、硫醚等重要藥物的中間體和非天然氨基酸、生物素等的合成中都得到了實質(zhì)性的應(yīng)用?？傊?，不對稱催化合成已應(yīng)用到幾乎所有的有機(jī)反應(yīng)類型中。

四.不對稱催化的挑戰(zhàn)與展望
不對稱催化合成研究現(xiàn)在依然處在方興未艾的發(fā)展階段，許多與手性相關(guān)的科學(xué)問題還有待解決。例如，手性催化劑大部分只對特定的反應(yīng)、甚至特定的底物有效，沒有廣泛適用的手性催化劑，而且多數(shù)手性催化劑的轉(zhuǎn)化數(shù)較低，穩(wěn)定性不高，難以回收和重復(fù)使用。因此，如何設(shè)計合成高效、新型的手性催化劑，探討配體和催化劑設(shè)計的規(guī)律，解決手性催化劑的選擇性和穩(wěn)定性，以及研究手性催化劑的設(shè)計、篩選、負(fù)載和回收的新方法是不對稱催化研究領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)。目前國際學(xué)術(shù)界關(guān)注著以下三個方面的發(fā)展:
1)？尋找更高催化活性的手性配體和催化劑;
2)？開拓新的不對稱催化反應(yīng)方法;
3)？開發(fā)具有經(jīng)濟(jì)價值的工業(yè)規(guī)模工藝。
21世紀(jì)無疑是手性技術(shù)的世紀(jì)，我們相信不對稱催化將繼續(xù)成為研究的熱點，并發(fā)揮更大的力量，從而對人類的發(fā)展以及生命健康做出貢獻(xiàn)。