7.神奇的胰島素
麥克勞德教授為了解決面臨的問題，丟下手中所有的工作，調動自己的全部資源，投入胰島素提取研究，解決了大量提取的難題。為給多個糖尿病患者進行治療創(chuàng)造了條件。
胰島素治療糖尿病成功的消息不脛而走，也傳到了美國，引起了當時的美國國務卿休斯（Charles Evans Hughes）的關注。因為在1919年的春天，他的12歲女兒伊麗莎白（E.H．Elizabeth）被醫(yī)師確診為糖尿病。醫(yī)師立即給她施行“饑餓療法”。除定期絕食外，平時只吃瘦肉、牛奶、少許水果、無味的麥麩餅和煮過3次使糖分盡失的蔬菜。每天熱量僅400千卡。尿糖排出一多，她的飲食熱量還要減到300千卡。她身高151厘米，發(fā)病前體重28公斤，一個月的饑餓療法后，體重只剩19～20公斤。因為虛弱，她多半的時間只能躺在床上看書、寫信，在她心情好的時候，她告訴母親對未來的憧憬：她21歲生日怎么過，在什么時候結婚。母親聽后悲痛欲絕，因為她知道女兒已經走在不歸路上，等不到她期盼的人生慶典的到來。
班廷等將胰臟提取液應用于第一個糖尿病患者獲得成功。這時伊麗莎白已經15歲，在死亡邊緣已徘徊了3年。經艾倫醫(yī)師推薦，1922年8月15日由母親和護土陪同伊麗莎白來到加拿大多倫多班廷處。班廷立即給她進行胰島素治療并增加食量。班廷對伊麗莎白說明天可吃面包和土豆時，所有人都以為班廷在開玩笑，陪同的護士則認為執(zhí)行這個醫(yī)囑是違背她的職業(yè)道德。次日，女孩吃了3年以來的第一片白面包。護士仔細地檢測了女孩當天的每一份尿液，驚訝地發(fā)現竟無尿糖。兩個星期以后，女孩每日食入熱量從889千卡增加到2200～2400千卡。五個星期后女孩的體重增加近5公斤。
她在住院期間躺在床上給母親寫信，在信中寫到：“我敢說你會以為這是我編造的故事。每個人都說我看起來已經完全不一樣了，我的體力和重量似乎每個小時都在增長，班廷醫(yī)師認為我的進步簡直是個奇跡。他帶著從世界各地來多倫多的著名醫(yī)師，讓他們看看這個奇妙發(fā)現的效果。我真希望你能看到他們翻閱我的病歷卡時的面部表情，他們對我的好轉是多么地驚訝……?！?
伊麗莎白通過注射胰島素取得很好的治療效果，不過這種治療也并非沒有副作用，由于每一次新制備的胰島素效率不同，有時會發(fā)生低血糖。此外由於胰島素不純，會產生腫痛，而且注射量大，每次需注射5毫升，使得伊麗莎白的臀部在注射時覺得要炸開、整只腳發(fā)麻，一個小時之后才恢復過來。
盡管如此，班廷用胰島素將伊麗莎白從死神處奪回來，使她享受人生的夢想終于實現。她在22歲時與一位年輕有為的律師結婚。每天注射胰島素，過著正常的生活，生了3個孩子。1980年73歲時她仍耳聰目明，同年夏天她還到中國旅游6個星期。1981年4月25日因心臟病突發(fā)去世，享年74歲。
1923年1月23日，班廷給患有糖尿病已處于死亡邊緣的14歲男孩左普森（Leonard ？Thompson）注射胰島素，血糖在幾個小時之內迅速下降到了正常水平，尿糖和尿酮體消失。由于之后堅持注射胰島素，過上了健康生活，考上了醫(yī)科大學，成了醫(yī)生。

8.救治更多患者
班廷和貝斯特通過酸化酒精浸泡牛胰臟提取的可以降低血糖的溶液，經克里普純化處理，雖然去除許多雜質，但是他們最終應用在患者身上的還是一種褐色的液體。實質上他們并沒有真正制備出一種潔凈無雜質的胰島素。
隨著提取的胰島素治療糖尿病的成功，消息無脛而走，迅速傳播。從1922年初開始，北美大陸各地的糖尿病患者為求得一線生機，紛紛涌向班廷他們所在的多倫多。為了救治越來越多的患者，班廷他們迫切需要幾倍、幾十倍的擴大他們生產胰島素注射液的能力。即使麥克勞德教授將他所有的人員動員起來，制備用于治療的胰島素也供不應求。直等到1922年中才制備出了勉強應付當地患者的胰島素溶液。面對始終在不斷增加的需求，科學家們第一次感到束手無策了。
要知道，胰島素注射雖然能夠立竿見影地挽救糖尿病人于生死之間，但是這種神奇藥物的作用并不是一勞永逸的。在1920年代，糖尿病人每天要接受至少三次胰島素注射才能完全的控制癥狀，如何讓接受治療的糖尿病患者繼續(xù)有藥物治療，同時還要為哪些等待治療的糖尿病患者提供治療的藥物，這成為班廷、麥克勞德、貝斯特和克里普，以及麥克勞德教授研究團隊的最大問題。
怎么辦？如果說在胰島素發(fā)現前，科學家們面對隨時可能死去的糖尿病患者，更多是責任感和使命感的話，那么在此時，明明已經找到救命良方卻無法生產出足夠的胰島素，科學家們的心情大概可以用負罪感來形容了。
其實工業(yè)界的嗅覺并不比科學家們差。早在1922年初，當學術界還對班廷的成就半信半疑的時候，一家總部設在美國中西部的印第安納波利斯的制藥企業(yè)，禮來制藥公司（EliLilly？and？Company）已經摩拳擦掌地準備在糖尿病藥物的這塊沃土上開掘第一桶金了。禮來制藥的研發(fā)主管喬治.克洛斯（George？Clowes）早在當年3月份就已經聯系過麥克萊德，希望以學術界與工業(yè)界聯手的方式，展開胰島素的大規(guī)模生產。當時麥克萊德拒絕了這一提議，到了此時，越來越多的臨床需求讓麥克萊德改變了主意，開始尋求學術界之外的幫助。
為了保證胰島素的順利商業(yè)化生產，幾位本來對身外之物頗不感興趣的科學家，還是為胰島素申請了專利。隨后以一加元的轉讓費將這價值連城的專利轉讓給多倫多大學。1922年5月，多倫多大學與禮來公司達成協議，以非排他授權的方式允許禮來公司開展胰島素的大規(guī)模生產和銷售，并由科學家們幫助禮來開展胰島素的規(guī)?；a。到這一年秋天，禮來的胰島素開始源源不斷的運往多倫多，這讓不愿意眼睜睜看著自己的病人因為缺少藥物而死去的班廷欣喜若狂。到這一年年底，禮來的產量達到每周10萬單位。
每一天清晨，滿載著冰凍豬和牛胰腺的卡車從芝加哥列隊開進禮來公司的工廠，在那里經過有條不紊的切割、浸泡、提純，變成一瓶瓶比金子還寶貴的胰島素。現代工業(yè)和科學的結合，迅速顯示了無堅不摧的力量。
大規(guī)模工業(yè)化生產就意味著，要把實驗室研究出來的提取純化胰島素方法和技術擴大、轉化為大規(guī)模的規(guī)范的生產工藝，這是個非常困難的任務。實際上，對于蛋白質提純這種技術活，把實驗室里精雕細琢出的制作工藝放大到工廠生產的級別，可不僅僅是購買大量的原材料和大號尺寸的壇壇罐罐就可以解決的。
將新鮮或冰凍豬胰臟（牛胰臟更好）除去結締組織等雜質，絞碎成冰胰漿.稱重量置提取罐中，加入1.5～2.0倍量的酸性酒精溶液,使pH為2.5～3.0，醇含量為70%左右，在溫度為13～15 攪拌提取3小時，壓濾，使浸液盡量濾出。殘渣再用上法提取一次，合并二次浸出液，放堿化罐中，在10～15 下加入氨水，使pH達8.2～8.4，拌攪35分鐘，立即壓濾，于澄清的濾液中迅速加入24mol/L硫酸使pH調至2.5～3.0。在0 左右放置過夜使酸性雜蛋白沉降，分取清液，真空濃縮（30 以下），使?jié)饪s液量到原體積1/7～1/9，將濃縮液在10分鐘之內迅速加溫至50 立即用冰冷卻至0 ，放置3小時，將上層脂肪分離（回收胰島素），澄清的濃縮液，調pH達2.5，在20～25 下攪拌加入溶液容積25%的精鹽，使全部溶解，置冷處放置3～4小時沉淀，用絹布濾集沉淀，再用無水丙酮洗滌數次（除去剩余的脂肪和水），30 以下真空干燥得粗制品。
大規(guī)模生產中如何保證不同批次原料的質量，如何保證每一步生產工藝的一致性，如何精確控制每一步工藝中的溫度、酸堿度和各種條件，必須在設備和條件控制上解決問題。因此相應的工藝、工程、設備的設計、加工、安裝、操作、控制等的研究和應用使不可或缺的。這些都涉及到龐大的工程技術人員的的大力合作和發(fā)展。

圖17.禮來公司總部（圖片來自www.antiquesnavigator.com）
禮來公司，這家創(chuàng)立于1876年的制藥公司，當時已經發(fā)展成為擁有三萬多員工、市值近千億美元的世界制藥界巨頭。而在1922年那個春天敏銳而勇敢的涉足胰島素生產，可能是這家公司歷史上最重要、也是最驕傲的歷史時刻。
事實上這樣的成功絕非偶然。早在1910年代，禮來制藥已經未雨綢繆地開始著重藥物研發(fā)和生產自動化的投入。禮來開發(fā)出了世界上第一套膠囊自動灌注系統(tǒng)，擁有世界最大的膠囊生產線，這一切保證了當公司轉向大規(guī)模生產胰島素時，能夠駕輕就熟地管控大規(guī)模生產的質量。更重要的是，禮來也是制藥工業(yè)界最早意識到研究重要性的公司之一。而公司在胰島素擴大生產規(guī)模的研發(fā)過程，正是他們的首席化學家喬治.沃爾頓發(fā)現了胰島素溶液酸堿度的最優(yōu)范圍，確保大批量胰島素注射液的穩(wěn)定生產。在上市第一年的1923年，因蘇林（胰島素商品名）的銷售額就超過了一百萬美元。
多倫多大學以非排他授權的方式將胰島素生產轉讓給禮來公司，也使得禮來之外更多的制藥公司可以參與到胰島素的生產和銷售中，使得全世界范圍內更多的糖尿病人受惠。現今世界最大的胰島素生產和銷售商，丹麥的諾和諾德公司（Novo？Nordisk？A/S），也是因為這個原因得以早在1923年底就開始在歐洲生產和銷售胰島素。
9.獲得諾貝爾獎
回首班廷在麥克勞德教授獲得諾貝爾獎的過程，使人們驚奇。班廷在麥克勞德教授的支持下于1921年5月開始研究，1921年12月麥克勞德帶領班廷參加美國生理學年會，發(fā)表論文，1922年2月8日開始進行人體實驗，1923年10月獲得諾貝爾生理醫(yī)學獎。這么快就被諾貝爾獎肯定，迄今都可算作前無古人后無來者。更讓人不可理解的是，他們得獎的時候，胰島素的臨床試驗不過十個月，在當時的情況下，實在還難以正確評估能否長期在臨床上使用。如果是現在這樣的事情會發(fā)生嗎。
班廷和麥克勞德為了讓世界上的糖尿病患者能夠得到胰島素的治療，他們放棄了經濟上的利益，將專利權以一加元的價格轉讓給多倫多大學，多倫多大學又將專利許可證以非排他授權的方式交于美國禮來公司，提取方法幾經改良之后，于1923年胰島素作為商品上市，從此開始了胰島素的工業(yè)化生產，滿足了糖尿病患者治療的需求。據粗略統(tǒng)計，當年有近8000名醫(yī)師對25000多名糖尿病患者使用了該藥，使得患者擺脫了糖尿病的威脅。
胰島素的成功引起巨大反響，1923年10月，瑞士的卡羅琳研究院決定將當年的諾貝爾生理及醫(yī)學獎頒給班廷和麥克勞德。
然而，班廷得到獲獎消息后，宣布拒絕接受諾貝爾獎。因為他認為，貝斯特在整個研究過程中發(fā)揮了重要作用，這個獎項缺少了貝斯特將是一個巨大的缺憾，是不公平的。但根據諾貝爾獎評獎委員會的規(guī)則，獲獎名單一旦公布就不能更改。委員會派專人做班廷的工作，好不容易勸服他接受了獎金。隨后，班廷立即宣布把獎金分給了貝斯特一半。麥克勞德立即也宣布將獎金與克里普平分。因為麥克勞德教授認為克里普對胰島素的提取和應用做出了重要貢獻，既然他們無法與自己平分諾貝爾獎的榮譽，就應當在其他方面給予補償，只能平分自己獲得的獎金，也就是對他們各自做出的貢獻的認可。
胰島素提取及臨床應用的成功，使得救治糖尿病患者生命成為可能，班廷提取胰島素的創(chuàng)意終于成為現實。
胰島素提取成功之前，I型糖尿病患者的命運就像患上惡性腫瘤或艾滋病一樣，生命岌岌可危。其后，不僅能很好的控制高血糖，也使糖尿病患者恢復原有的壽命，得到與正常人相同的享受生活的權利。
1897年，1個患糖尿病的10歲男孩的平均生存期是1.3年，30歲和50歲的糖尿病患者生存期分別是4.1年和8年。而到了1945年，10歲、30歲和50歲糖尿病患者可繼續(xù)生活45年、30.5年和15.9年。 90歲的1型糖尿病患者格拉蒂絲.杜勒（Gladis Dul）1924年開始應用胰島素，80多年來從未錯過一次注射，使她過著完全正常人的生活。
胰島素的發(fā)現改變了糖尿病患者的命運，也改變了糖尿病學史。為紀念班廷的巨大貢獻，1991年世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯盟將班廷教授的生日11月14日定為“世界糖尿病日”。