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 中國科學(xué)院老科學(xué)家科普演講團副團長;中國科學(xué)院微生物研究所研究員,博士生導(dǎo)師,中國科學(xué)院研究生院教授;中國生物工程學(xué)會繼續(xù)教育工作委員會主任、工業(yè)與與環(huán)境委員會委員,中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會工業(yè)生化委員會委員,中國微生物學(xué)會酶與酶工程委員會委員。主要從事酶學(xué)、酶工程、基因工程和生化工程研究。

糖尿病與胰島素的故事(四)

孫萬儒
2018年10月10日
10.班廷的啟示
按說班廷的起點并不算高,一個普通的大學(xué)畢業(yè)生,與我們現(xiàn)在的許多青年人基本一致,他也并非聰明過人,有過人的天賦,但是卻以他的莫大勇氣與自信,認真,不屈不撓,不言放棄,勇于探索的精神,獲得成功,問鼎諾貝爾獎,這值得讓我們深思。
首先,班廷實事求是、認真負責(zé)、決不放棄的精神。他作為西安大略大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兼職試驗示范教師時,在備課時發(fā)現(xiàn)自己對胰臟功能不是很了解的時候,并沒有敷衍了事。按當(dāng)時的科學(xué)水平,人們對胰臟并不熟悉,學(xué)生們也不會一定要了解清楚。然而班廷教學(xué)的嚴謹、認真的精神,讓他努力去尋求答案。為了彌補自己的學(xué)識不足,而是努力查找資料,力圖把問題弄清楚。這種善于學(xué)習(xí)的精神是獲得知識,提高知識水平的重要途徑。并在學(xué)習(xí)過程中從中獲得了啟迪,這才是真正的學(xué)習(xí)目的,也是成就班廷的胰島素夢想的基礎(chǔ)。
班廷的成功有歷史的偶然,也有某種幸運的成分,但離不開他自身具有的追求科學(xué)、嚴謹求真,決不放棄的精神。人們常說:“機會只留給有準備的人?!奔词乖傩疫\,條件再好,如果沒有班廷的這種精神,也只會與機遇和成功擦肩而過??茖W(xué)史上的任何發(fā)現(xiàn)都有著它的偶然因素,但只要鍥而不舍,就有成功的可能。班廷的成功和科學(xué)史上的許多重大發(fā)現(xiàn)都說明了:無論做什么事情,無論從事什么工作,嚴謹認真、堅忍不拔都是必不可少的。
探索未知事物的勇氣和自信是他成功的基礎(chǔ)。在學(xué)習(xí)中如果遇到新的想法新的觀點,可以大膽的去探索大膽地去試驗。班廷的積極付諸行動的態(tài)度,想到立即付諸行動,在實踐中檢驗自己的想法。這是班廷的又一個過人之處。很多人只會想出新穎的方法,停留在想的層面上,卻懶于付諸行動,于是很多很有創(chuàng)造性的觀點或成為一紙空文,或無法經(jīng)受實踐的考驗而最終流產(chǎn)。但如果將其付諸行動呢?那將大大的不同了,實踐能夠進一步修補理論設(shè)想的不足,實踐可以撞擊出新的思想的火花,使得想法發(fā)展成為成熟的理論,或者讓這一想法獲得期許的結(jié)果。在看到關(guān)于胰島素和糖尿病的介紹時,當(dāng)時已經(jīng)有很多人有了班廷的同樣的想法了,但他們都只是猜測沒有付諸行動,于是他們也因此錯過了機會。在今天,許多人是有著很多新奇的不乏有見地的想法,或是有這著自己的理想,但卻懶于付諸行動,因此一事無成
班廷的百折不撓、不言放棄的精神??v觀班廷的分離提取胰島素的全過程,從一開始他就困難不斷,他有足夠的理由放棄研究,然而他選擇了堅持。沒有實驗室,他毅然辭掉了教員工作,來到母校多倫多尋求幫助;麥克勞德教授一再拒絕,他沒有氣餒,最終在第三次說服了麥克勞德教授,給了他實驗室和助手;實驗遇到了諸多意想不到了困難,小狗結(jié)扎失敗,手術(shù)感染致使小狗死亡,實驗經(jīng)費不足,生活已無著落,但他都挺了過來,迎來了實驗的成功。在這種無望的境地,不是每個人都能堅持下來,也許是懷疑方法的錯誤,也許在抱怨條件尚未成熟,也許在挫折面前放棄。科學(xué)史上有多少因為這樣那樣的原因而錯過了重大發(fā)現(xiàn)呢,我們無從算起,但可以肯定,這樣的例子是絕不會少。山重水復(fù)的境地依然相信會有柳暗花明的一天,這是班廷的過人之處,也是他成功的關(guān)鍵。所謂“世上無難事,只怕有心人”。馬克思也曾經(jīng)說過,“在科學(xué)上是沒有平坦的大路可走,只有那些在崎嶇小路的攀登上不畏勞苦的人,才有希望到達光輝的頂點”,班廷正是如此。
11.班廷之誤
實際上貝斯特當(dāng)年給班廷作助手的時候,根本不是一般傳說的那樣:只不過是個醫(yī)學(xué)院大學(xué)生,其實那時貝斯特已經(jīng)獲得多倫多大學(xué)生理學(xué)系的學(xué)士學(xué)位,剛剛進入研究所就讀博士。1925年,貝斯特以第一名的成績畢業(yè)。其后在胰島素的作用以及抗凝血劑的研究和發(fā)展上做出過重要貢獻,他和泰勒編著的教科書《醫(yī)療實踐的生理學(xué)基礎(chǔ)》至1990年已出版第十二版,無數(shù)次重印。
圖22.班廷與貝斯特合影(引自網(wǎng)絡(luò)文獻)
克里普的貢獻究竟是什么?班廷至死都對克里普絕口不提,甚至刻意回避提及麥克勞德的工作,以至于很多人都認為麥克勞德獲得諾貝爾獎榮譽實在是撿了個天大的便宜,既無功勞也無苦勞。
六十多年之后,多倫多大學(xué)的歷史系教授布里斯(Michael Bliss)根據(jù)他對班廷的原始實驗筆記、諾貝爾獎委員會解密的文件、以及對當(dāng)年的見證者的訪談,整理出版了著名的《胰島素的發(fā)現(xiàn)》一書,才算是讓公眾看到了歷史真相。
麥克勞德教授接受了班廷的請求,雖然認為成功率不高,但為了鼓勵、培養(yǎng)青年人,還是認可并予以支持。從班廷實驗開始麥克勞德教授就予以指導(dǎo),并參與了實驗。當(dāng)麥克勞德教授帶領(lǐng)他實驗室的人參與到班廷的實驗時,克里普就是其中的一個重要人物。他當(dāng)時正在多倫多大學(xué)進行為期一年的休假進修,身為加拿大阿爾伯塔大學(xué)的生化系教授,克里普身手不凡,一出手就解決了班廷所遇到的胰島素純化問題上的難題。這使得班廷意識到如此下去功勞可就幾乎全都是別人的了。班廷采取的策略是不與麥克勞德吵,而是大罵克里普:“你一個來進修的搗什么亂?”克里普好心沒得好報,而麥克勞德為了能夠使研究繼續(xù),不得不讓克里普暫時回避。
克里普后來在內(nèi)分泌研究及分離工作上做出過重要貢獻。先后任職麥基爾大學(xué)的生化系主任、西安大略大學(xué)的醫(yī)學(xué)院院長,成就非凡。
事實上,從純研究的標準來看,班廷和貝斯特的實驗報告實在是相當(dāng)粗糙,最早的兩篇論文中有很多的基礎(chǔ)錯誤。當(dāng)初如若沒有麥克勞德給予指導(dǎo)和監(jiān)控,如若沒有克里普改進萃取及純化胰島素的方法,班廷和貝斯特的實驗報告以及論文是根本無法拿得出手的。
因為班廷上大學(xué)期間,他的醫(yī)學(xué)訓(xùn)練實在有限,并不努力,所以在進行狗的胰腺手術(shù)時成功率如此之低。他自己都承認整個大學(xué)期間只記過五頁的筆記。班廷獲得諾貝爾獎后,頂著“胰島素共同發(fā)現(xiàn)人”頭銜的人接受了米勒教授的建議,到英國著名生理學(xué)家戴爾(Henry Hallett Dale)實驗室接受完整的研究訓(xùn)練,獲得了博士學(xué)位。一個得了諾貝爾獎的人,還需要補讀博士學(xué)位,也是不多見的。
其實,班廷致死都沒有明白,當(dāng)初那個讓他勇往直前的“靈感”實際上根本就是錯誤的。給狗的胰腺導(dǎo)管結(jié)扎手術(shù)根本沒有必要,甚至后來用酸化酒精處理牛胰臟也是沒必要的。因為胰蛋白酶在沒有被分泌出胰臟之前,是以“酶原”形式存在,根本沒有活性,不會對胰島素造成破壞。
這個事實,并非多年之后大家才知道,而是當(dāng)時就已經(jīng)有人指出,只不過班廷選擇了不相信而已。而且,接受過完整研究訓(xùn)練并獲得博士學(xué)位之后的班廷依然選擇堅持當(dāng)年自己的說法。
獲得諾貝爾獎之后,班廷終其一生都對麥克勞德惡言相向,宣稱麥克勞德?lián)屃素愃固氐臉s譽。然而,如果客觀地評論,班廷的成功切切實實地離不開麥克勞德教授的支持和指導(dǎo),貝斯特和克里普的幫助。
這就是科學(xué)研究。確立總目標,可是因為各種原因造成采取的研究方法和路線可能存在偏差甚至是錯誤,走了彎路,但只要是在探求過程中堅忍不拔,勇往直前,絕不放棄,不斷地完善、改進,尋求幫助,團結(jié)合作,就有可能實現(xiàn)目的。即使存在缺欠和不足,人們自然會在后續(xù)的發(fā)展中加以改進、完善,不斷提高。也表明合作是多么重要,但又是多么不容易,合作有利,但競爭有利有弊,又無法回避,在利益面前,人的行為是多么令人匪夷所思。
班廷是第一位獲得諾貝爾獎的加拿大人,于是加拿大政府及其各界都對他重視得不得了,給予了各種榮譽。班廷獲得了多倫多大學(xué)研究教授的終身職位,還獲得資金建立了以他和貝斯特的名字命名的研究所。但實際上班廷已經(jīng)脫離了研究領(lǐng)域,忙于社會事務(wù)。沒過多久第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā),他被推舉擔(dān)任了戰(zhàn)時醫(yī)藥研究的主席,常駐英國。1941年2月21日因飛機失事犧牲,年僅五十歲。
12.胰島素的產(chǎn)生和作用
胰島素是一種蛋白質(zhì)類激素,體內(nèi)胰島素是由胰島 細胞分泌的。在人體十二指腸旁邊,有一條長形的器官,叫做胰腺。在胰腺中散布著許許多多的細胞群,叫做胰島。胰島又由具有不同功能的細胞組成,比如 細胞能夠產(chǎn)生胰高血糖素, 細胞產(chǎn)生胰島素, 細胞產(chǎn)生生長抑制素,pp細胞產(chǎn)生胰多肽,等等。
圖23.胰腺與胰島
圖24.胰島顯微照片(引自網(wǎng)絡(luò)文獻)
圖25.構(gòu)成胰島的細胞(引自網(wǎng)絡(luò)文獻)
胰島素是由胰島 細胞在受到如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。合成胰島素的控制基因就在細胞核的第11對染色體短臂上?;蛘t生成的胰島素結(jié)構(gòu)是正常的;若基因突變則生成的胰島素結(jié)構(gòu)是不正常的,為變異胰島素,會喪失胰島素的功能。
為了解胰島素在 細胞中如何合成的,需要先了解基因轉(zhuǎn)譯蛋白質(zhì)的過程。所有的生物的基因幾乎都存在于細胞核中,有千千萬萬個基因,任何一個基因要轉(zhuǎn)譯蛋白質(zhì),基因的脫氧核糖核酸(DNA)首先要轉(zhuǎn)錄,生成三種核糖核酸(RNA),一種是信息核糖核酸(mRNA),它帶有基因轉(zhuǎn)錄成蛋白質(zhì)的全部信息;二是核糖體核糖核酸(rRNA),是承載合成蛋白質(zhì)的載體,負責(zé)將一個一個氨基酸連接成長長的肽鏈;還有就是負責(zé)將一個一個氨基酸識別運載到rRNA的運載核糖核酸(tRNA)。mRNA負責(zé)指揮,tRNA負責(zé)識別運輸,rRNA負責(zé)蛋白質(zhì)合成。
對人的遺傳基因研究證明,胰島素生物合成的控制基因在第11對染色體短臂上。為了合成胰島素,首先在胰島 細胞的細胞核中,胰島素基因轉(zhuǎn)錄生成三種RNA,它們從細胞核轉(zhuǎn)到細胞漿的內(nèi)質(zhì)網(wǎng),依據(jù)mRNA上的核糖核酸排列順序,每三個核糖核酸決定一個氨基酸的“三聯(lián)密碼子”的原則,rRNA按著mRNA上的密碼子順序?qū)RNA攜帶的不同相關(guān)氨基酸一個一個的鏈接起來,完成蛋白質(zhì)的合成。經(jīng)轉(zhuǎn)譯合成的由109個氨基酸殘基構(gòu)成的是前胰島素原。前胰島素原經(jīng)過蛋白酶水解作用除去其前肽,生成由86個氨基酸組成的長肽鏈——胰島素原。胰島素原隨細胞漿中的微泡進入高爾基體,再經(jīng)蛋白酶的水解作用,切去C肽,生成由兩個二硫鍵連接的A和B鏈構(gòu)成含有由51個氨基酸組成的胰島素,然后分泌到 細胞外,進入血液循環(huán)中。
圖26.基因轉(zhuǎn)譯合成的示意圖(引自網(wǎng)絡(luò))
圖27.胰島素合成的加工過程
雖然我們身體各個器官的所有細胞都具有全部基因,但是除了胰腺的胰島 細胞以外的其他器官組織的細胞并不具有合成胰島素的能力。只有 細胞具有表達、轉(zhuǎn)錄、翻譯、加工和運載的全部功能。因此從胰島 細胞中分離人胰島素基因是最好的。
胰島素基因首先轉(zhuǎn)錄為信使核酸(簡稱mRNA),并從細胞核移向內(nèi)質(zhì)網(wǎng),以信使核酸為模板,按著信使核酸分子中核苷酸排列順序,以三個核苷酸決定一個氨基酸的原則合成蛋白質(zhì)。根據(jù)胰島素基因轉(zhuǎn)譯合成的產(chǎn)物是前胰島素原,還不是胰島素。前胰島素原經(jīng)蛋白酶水解除去前體(信號肽序列),生成由86個氨基酸組成的胰島素原。然后胰島素原隨細胞漿中的微泡進入高爾基體,胰島素原再經(jīng)蛋白酶水解除掉C肽,
胰島 細胞中儲備胰島素約200單位,每天分泌約40單位。胰島素能促進全身組織對葡萄糖的攝取和利用,并抑制糖原的分解和糖原異生,因此,胰島素有降低血糖的作用。胰島素分泌過多時,血糖下降迅速,造成低血糖,對腦組織影響最大,可出現(xiàn)驚厥、昏迷,甚至引起胰島素休克。相反,胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏常導(dǎo)致血糖升高,若超過腎糖閾,則糖從尿中排出,引起糖尿。同時由于血液成份中含有過量的葡萄糖,亦導(dǎo)致高血壓、冠心病和視網(wǎng)膜血管病等病變。胰島素降血糖是有多方面作用:加速糖原合成,抑制糖原分解,抑制糖異生,抑制脂肪組織內(nèi)的直返消耗,使組織利用葡萄糖增加;胰島素一方面促進細胞對氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成,一方面抑制蛋白質(zhì)的分解,因而有利于生長。腺垂體生長激素的促蛋白質(zhì)合成作用,必須有胰島素的存在才能表現(xiàn)出來。因此,對于生長來說,胰島素也是不可缺少的激素之一。